RIKEN BRAIN SCIENCE INSTITUTE (理研BSI)

Faculty Detail / 研究室詳細

神経蛋白制御研究チーム

シニア・チームリーダー

Aging, Alzheimer's disease, Proteolysis

西道  隆臣

研究内容

生体内において、個々のタンパク質は固有の寿命を有します。短いものは数分以内にターンオーバーする一方で、長いものは数百時間も存在し続けます。この選択的なタンパク質寿命決定機構を解明することは現代生命科学の長年の課題であり、多くの研究者が取り組んできています。しかしながら、これまでにわかってきたことは、血漿といった限られた部位でのタンパク質代謝や一般的な意味での細胞内タンパク質分解に関する部分的な知見に限られるのが現状です。ましてや、脳内において、どのような機構でタンパク質の寿命が決定されるかは、全く不明といえます。当研究チームは、この新しい課題を開拓すべく、新しい動物実験モデル系を作成する一方で、生化学・分子生物学・細胞/発生工学の手法を駆使した解析を行う計画です。脳内におけるタンパク質代謝が、他の臓器にまして重要であることは、様々な神経疾患の研究から明らかになりつつあります。たとえば、アルツハイマー病・プリオン病・ポリグルタミン病の発症には、それぞれ、βアミロイドペプチド・プリオンタンパク質・ポリグルタミンペプチドの蓄積が深く関っています。これは、多くの神経細胞が分裂後細胞であるために、その機能と生存を維持するために、タンパク質代謝によるタンパク質品質管理機構に強く依存していることを示しています。さらに、脳のタンパク代謝系を知ることによってこれらの病気(あるいはより広く脳の老化)を克服することが出来る可能性のあることを意味しています。本研究では、脳内におけるタンパク質の寿命を決定する機構の解明を通じて、神経変性疾患および脳老化の診断・予防・治療のための基礎的知見を得ることを目的とします。特に、孤発性アルツハイマー病を脳老化の一般的終末像として位置づけ、βアミロイド代謝系の解明を中心的課題とします。一方、細胞内タンパク質分解にも注目し、カルパイン・カスパーゼ・オートファジーの役割についても解析します。さらに、、Aβが蓄積してタウが沈着し神経変性が生じるメカニズム(パスウェイ)を同定する試みを進めています。この目的のために、’アミロイド前駆体タンパク質を過剰発現せずにAβ42を過剰産生する”次世代型のアルツハイマー病モデルマウスを作製しました。このモデルは、新たなバイオマーカーの探索にも有用であると期待されます。

Aβの合成・分解・輸送による代謝 K1, K2, K3は、それぞれ、Aβ代謝のキネティックスを1次近似した場合の、合成、分解、輸送の速度常数(の総和)を示す。式1は、これらの速度常数が基質や産物の量の影響を受けない等の仮定を前提にしている。

主な発表論文 全て表示する

  1. 1

    Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S, Iwata N, and Saido TC: "Single App knock-in mouse models of Alzheimer's disease.", Nat Neurosci (2014)

  2. 2

    Nilsson P, Loganathan K, Sekiguchi M, Matsuba Y, Hui K, Tsubuki S, Tanaka M, Iwata N, Saito T, and Saido TC: "Aβ Secretion and Plaque Formation Depend on Autophagy.", Cell Rep (2013)

  3. 3

    Iwata N, Sekiguchi M, Hattori Y, Takahashi A, Asai M, Ji B, Higuchi M, Staufenbiel M, Muramatsu S, and Saido TC: "Global brain delivery of neprilysin gene by intravascular administration of AAV vector in mice.", Sci Rep, 3, 1472 (2013)

  4. 4

    Kakiya N, Saito T, Nilsson P, Matsuba Y, Tsubuki S, Takei N, Nawa H, and Saido TC: "Cell-surface expression of the major Aβ degrading enzyme, neprilysin, depends on phosphorylation by MEK and dephosphorylation by protein phosphatase 1a.", J Biol Chem (2012)

  5. 5

    Takano J, Mihira N, Fujioka R, Hosoki E, Chishti AH, and Saido TC: "Vital role of the calpain-calpastatin system for placental-integrity-dependent embryonic survival.", Mol Cell Biol, 31(19), 4097-106 (2011)

  6. 6

    Saito T, Suemoto T, Brouwers N, Sleegers K, Funamoto S, Mihira N, Matsuba Y, Yamada K, Nilsson P, Takano J, Nishimura M, Iwata N, Van Broeckhoven C, Ihara Y, and Saido TC: "Potent amyloidogenicity and pathogenicity of Aβ43.", Nat Neurosci, 14(8), 1023-32 (2011)

  7. 7

    Nilsson P, Iwata N, Muramatsu S, Tjernberg LO, Winblad B, and Saido TC: "Gene therapy in Alzheimer's disease - potential for disease modification.", J Cell Mol Med, 14(4), 741-57 (2010)

  8. 8

    Takano J, Tomioka M, Tsubuki S, Higuchi M, Iwata N, Itohara S, Maki M, and Saido TC: "Calpain mediates excitotoxic DNA fragmentation via mitochondrial pathways in adult brains: evidence from calpastatin mutant mice.", J Biol Chem, 280(16), 16175-84 (2005)

  9. 9

    Higuchi M, Iwata N, Matsuba Y, Sato K, Sasamoto K, and Saido TC: "19F and 1H MRI detection of amyloid beta plaques in vivo.", Nat Neurosci, 8(4), 527-33 (2005)

  10. 10

    Saito T, Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, Takano J, Huang SM, Suemoto T, Higuchi M, and Saido TC: "Somatostatin regulates brain amyloid beta peptide Abeta42 through modulation of proteolytic degradation.", Nat Med, 11(4), 434-9 (2005)

  11. 11

    Tsubuki S, Takaki Y, and Saido TC: "Dutch, Flemish, Italian, and Arctic mutations of APP and resistance of Abeta to physiologically relevant proteolytic degradation.", Lancet, 361(9373), 1957-8 (2003)

  12. 12

    Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, Shirotani K, Lu B, Gerard NP, Gerard C, Hama E, Lee HJ, and Saido TC.: "Metabolic regulation of brain Aβ by neprilysin.", Science, 292(5521), 1550-2 (2001)

  13. 13

    Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, Watanabe K, Sekiguchi M, Hosoki E, Kawashima-Morishima M, Lee HJ, Hama E, Sekine-Aizawa Y, and Saido TC.: "Identification of the major Abeta1-42-degrading catabolic pathway in brain parenchyma: suppression leads to biochemical and pathological deposition.", Nat Med, 6(2), 143-50 (2000)

プレスリリース 全て表示する