副チームリーダー
岩田 修永(Nobuhisa Iwata, Ph.D)

研究テーマ
1 ネプリライシンの活性低下に伴う神経細胞の機能障害およびネプリライシン活性調節メカニズムの解析
2 カルシウム依存性プロテアーゼ・カルパインの神経細胞における機能的役割の解明
研究内容

内容:アルツハイマー病脳に蓄積して発症の引き金となるアミロイドβペプチド(Abetaの脳内分解システムのin vivo解析を行い、本分解過程の律速段階に関与する主要酵素としてネプリライシンを同定した。現在、ウイルスベクターを用いてアルツハイマー病モデルマウスへネプリライシン遺伝子を導入する遺伝子治療実験に成功する一方で、薬剤を用いてネプリライシン活性を増強し脳内Abetaレベルを低下させる新たなアルツハイマー病の治療戦略を模索中である。一方、脳内ネプリライシン活性の低下に起因したAβ上昇が神経細胞の機能低下を起こすことを認め、孤発性アルツハイマー病の病因になる可能性を追求している。最近では、アルツハイマー病の早期診断技術の開発、神経細胞死に関わる蛋白質分解酵素の機能的役割の解明、さらに新規アルツハイマー病モデルマウスの作成についての研究に取り組んでいる。

生年月日
1962年10月2日
趣  味
車,映画鑑賞
本人からのコメント
何事にも誠心誠意を。 健康にも気をつけています。
研究略歴



1998年3月:理化学研究所 脳科学総合研究センター 神経蛋白制御研究チーム研究員
2002年4月〜同チーム 副チームリーダー


業績リスト

原著論文(欧文)

1. Mouri A, Zou LB, Iwata N, Saido TC, Wang MW, Noda Y, Nabeshima T. Inhibition of neprilysin by thiorphan (i.c.v.) causes accumulation of amyloid beta and impairment of learning and memory. Behav. Brain Res. in press.

2. Asai M, Hattori C, Iwata N, Saido TC, Sasagawa N, Szabo B, Hashimoto Y, Maruyama K, Tanuma SI, Kiso Y, Ishiura S. The novel b-secretase inhibitor, KMI-429, reduces amyloid beta peptide (Abeta) production in amyloid precursor protein (APP) transgenic and wild-type mice. J. Neurochem. in press.

3. Ogawa T, Kiryu-Seo S, Tanaka M, Konishi H, Iwata N, Saido T, Watanabe Y, Kiyama H. Altered expression of neprilysin family members in pituitary gland of sleep-disturbed rat, an animal model of severe fatigue. J. Neurochem. 95: 1156-1166 (2005)

4. Yoshida T, Ohno-Matsui K, Ichinose S, Sato T, Iwata N, Saido TC, Hisatomi T, Mochizuki M, Morita I. The role of amyloid-beta in the pathogenesis of age-related macular degeneration. J. Clin. Invest. 115: 2793-2800 (2005)

5. Kokubo H, Kayed R, Glabe CG, Saido TC, Iwata N, Helms JB, Yamaguchi H. Oligomeric proteins ultrastructurally localize to cell processes, especially to axon terminals with higher density, but not to lipid rafts in Tg2576 mouse brain. Brain Res. 1045: 224-228. (2005)

6. Maruyama M, Higuchi M, Takaki Y, Matsuba Y, Tanji H, Nemoto M, Tomita N, Matsui T, Iwata N, Mizukami H, Muramatsu S, Ozawa K, Saido TC, Arai H, Sasaki H. Cerebrospinal fluid neprilysin is reduced in prodromal Alzheimer’s disease. Annal. Neurol., 57:832-842(2005)

7. Higuchi M, Iwata N, Matsuba Y, Sato K, Sasamoto K, Saido TC. 19F- and 1H-MRI detection of amyloid-beta plaques in vivo. Nat. Neurosci. 8:527-33(2005)

8. Higuchi M, Tomioka M, Takano J, Shirotani K, Iwata N, Masumoto H, Maki M, Itohara S, Saido TC. Distinct mechanistic roles of calpains and caspases in neurodegeneration as revealed in mice over-expressing their specific inhibitors. J. Biol. Chem. 280:15229-15237 (2005)

9. Takano J, Tomioka M, Tsubuki S, Higuchi M, Iwata N, Itohara S, Maki M, Saido TC. Calpain mediates excitotoxic DNA fragmentation via mitochondrial pathways in adult brains: Evidence from calpastatin-mutant mice. J. Biol. Chem. 280: 16175-16184 (2005)

10. Saito T, Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, Takano J, Huang SM, Suemoto T, Higuchi M, Saido TC. Somatostatin regulates brain amyloid beta peptide, Abeta42, via modulation of proteolytic degradation. Nat. Med. 11: 434-439 (2005)

11. Kokubo H, Saido TC, Iwata N, Helms JB, Shinohara R, Yamaguchi H. Part of membrane-bound Abeta exists in rafts within senile plaques in Tg2576 mouse brain. Neurobiology of Aging. 26: 409-418 (2005)

2004

1.Sato K, Higuchi M, Iwata N, Saido TC, Sasamoto K. Fluoro-substituted and 13C-labeled styrylbenzene derivatives for detecting brain amyloid plaques. Eur. J. Med. Chem. 39: 573-578 (2004)

2. Hama E, Shirotani K, Iwata N, Saido TC. Effects of neprilysin chimeric proteins targeted to subcellular compartments on amyloid beta peptide clearance in primary neurons. J. Biol. Chem. 279: 30259-30264 (2004).

3. Iwata N, Mizukami H, Shirotani K, Takaki Y, Muramatsu S, Lu B, Gerard NP, Gerard C, Ozawa K, Saido TC. Presynaptic localization of neprilysin contributes to efficient clearance of amyloid-beta peptide in mouse brain. J. Neurosci. 24: 991-998 (2004).

2003

1.Wang DS, Iwata N, Hama E, Saido TC, Dickson DW. Oxidized neprilysin in aging and Alzheimer’s disease brains. Biochem. Biophys. Res. Commun. 310:238-243 (2003).

2002

1. Tomioka M, Shirotani K, Iwata N, Lee HJ, Yang F, Cole GM, Seyama Y, Saido TC. In Vivo Role of Caspases in Excitotoxic Neuronal Death: Generation and Analysis of Transgenic Mice Expressing Baculoviral Caspase Inhibitor, p35, in Postnatal Neurons. Mol. Brain Res. 108: 18-32 (2002).

2.Iwata N, Takaki Y, Fukami S, Tsubuki S, Saido TC. Region-specific Reduction of Abeta-degrading Endopeptidase, Neprilysin, in Mouse Hippocampus upon Aging.  J. Neurosci. Res. 70: 493-500 (2002).

3.Takahashi M, Fukami S, Iwata N, Inoue K, Itohara S, Itoh H, Haraoka J, Saido T. In Vivo Glioma Growth Requires Host-derived Matrix Metalloproteinase 2 for Maintenance of Angioarchitecture. Pharmacological. Res. 46: 155-163 (2002).

4. Fukami S, Watanabe K, Iwata N, Haraoka J, Lu B, Gerard NP, Gerard C, Fraser P, Westaway D, St George-Hyslop P, Saido TC. Ab-degrading Endopeptidase, Neprilysin in Mouse Brain: Synaptic and Axonal Localization Inversely Correlating with Abeta Pathology. Neurosci. Res. 43: 39-56 (2002).

2001

1.Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, Shirotani K, Lu B, Gerard NP, Gerard C, Hama E, Lee HJ, Saido TC. Metabolic Regulation of Brain Abeta by Neprilysin. Science 292: 1550-1552 (2001).

2. Shimizu T, Iwamoto T, Itou S, Iwata N, Endo T, Takasaki M. Effect of Ethyl Icosapentaenoate (EPA) on the Concentration of Tumor Necrosis Factor (TNF) and Interleukin-1 (IL-1) in the Carotid Artery of Cuff-Sheathed Rabbit Models. J. Atherosclerosis Thrombosis 8: 45-49 (2001).

3.Shirotani K, Tsubuki S, Iwata N, Takaki Y, Harigaya W, Maruyama K, Kiryu-Seo S, Kiyama H, Iwata H, Tomita T, Iwatsubo T, Saido TC. Neprilysin Degrades both Amyloid beta peptides 1-40 and 1-42 most rapidly and efficiently among thiorphan- and phosphoramidon-sensitive endopeptidases. J. Biol. Chem. 276: 21895-21901 (2001).

4. Sekine-Aizawa Y, Hama E, Watanabe K, Tsubuki S, Kanai-Azuma M, Kanai Y, Arai H, Aizawa H, Iwata N, Saido TC. Matrix Metalloproteinase (MMP) System in Brain: Identification and Characterization of Brain-Specific MMP Highly Expressed in Cerebellum. Eur. J. Neurosci. 13: 935-948 (2001).

2000

1.Watanabe S, Take H, Takeda K, Yu ZX, Iwata N, Kajigaya S. Characterization of the CIN85 Adaptor Protein and Identification of Components Involved in CIN85 Complexes. Biochem Biophys Res Commun. 278: 167-174 (2000).

2.Takaki Y, Iwata N, Tsubuki S, Taniguchi S, Toyoshima S, Lu B, Gerard NP, Gerard C, Lee HJ, Shirotani K, Saido TC. Biochemical Identification of the Neutral Endopeptidase Family Member Responsible for the Catabolism of Amyloid beta Peptide in Brain. J. Biochem. 128: 897- 902 (2000).

3.Iwata N, Tsubuki S, Hama E, Takaki Y, Shirotani K, Saido TC. Reply to: 'Clearance of Amyloid beta-peptide from Brain: Transport or Metabolism?' Nat. Med. 6: 718-719 (2000).

4.Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, Watanabe K, Sekiguchi M, Hosoki E, Kawashima-Morishima M, Lee HJ, Hama E, Sekine-Aizawa Y, Saido TC. Identification of the Major Abeta1-42-degrading Catabolic Pathway in Brain Parenchyma: Suppression Leads to Biochemical and Pathological Deposition. Nat. Med. 6: 143-50 (2000).

総説

2005

1.Nobuhisa Iwata, Makoto Higuchi, and Takaomi C. Saido. Metabolism of amyloid beta peptide and Alzheimer's disease. Pharmacol. Ther. 108(2): 129-148 (2005)

2.斉藤貴志、岩田修永、西道隆臣「Aβ分解促進によるアルツハイマー病治療へのアプローチ−ソマトスタチンによるネプリライシン活性制御機構」THE LUNG perspective 13 : 95-100 (2005).

3. 岩田修永、樋口真人、斉藤貴志,西道隆臣「特集 Alzheimer病の最前線 3. 発症前診断と予防・治療」脳と神経 57: 655-866 (2005)

4.岩田修永、水上浩明、小澤敬也、西道隆臣「アルツハイマー病の動物モデルでの実験的遺伝子治療」日本臨牀, 増刊号: 691-698 (2005).

5.Makoto Higuchi, Nobuhisa Iwata, and Takaomi C. Saido. Understanding molecular mechanisms of proteolysis in Alzheimer’s disease: Progress toward therapeutic interventions. Biochim. Biophys. Acta 1751: 60? 67(2005)

6. 斉藤貴志、岩田修永、西道隆臣「Aβ分解機構:ソマトスタチンによるネプリライシン活性調節」神経進歩 49 : 339-346 (2005).

7.斉藤貴志、岩田修永、西道隆臣「ソマトスタチンによるアルツハイマー病の治療」Dementia Japan 19 : 86-90 (2005).

8. 岩田修永、小澤敬也,西道隆臣「アルツハイマー病の遺伝子治療」日本臨牀63(3):394-400 (2005)

2004

1. 岩田修永、樋口真人,西道隆臣「アミロイド蓄積の最新情報」Progress in Medicine 24: 2498-2501 (2004)

2. 岩田修永、西道隆臣「ネプリライシン」生体の科学 55(5):540-541 (2004)

3. 樋口真人、岩田修永、西道隆臣「ネプリライシン」BIO Clinica 19(8):665-669 (2004)

4.樋口真人、岩田修永、西道隆臣「アルツハイマー病のモデル動物」細胞工学 23(6):678-684 (2004)

5.岩田修永「アルツハイマー病の分子病態と治療戦略」老年医学42(5):684-694 (2004)

6. 岩田修永、西道隆臣「アルツハイマー病とAβ代謝」実験医学22:273-279 (2004)

2003

1.岩田修永、西道隆臣「Aβ分解の分子メカニズム」医学のあゆみ206(3):193-137 (2003)

2.岩田修永、西道隆臣「アミロイドβペプチド代謝とアルツハイマー病」日本薬理学雑誌 122: 5-14 (2003)

3. Takashi Saito, Yoshie Takaki, Nobuhisa Iwata, John Trojanowski, and Takaomi C. Saido: Alzheimer’s Disease, Neuropeptides, Neuropeptidase, and Amyloid-beta Peptide Metabolism. SAGE KE, sageke.sciencemag.org/cgi/content/full/sageke;2003/3/pe1 (2003).

4.岩田修永「β-アミロイドペプチドの脳内分解システムの解明」生化学 75(2): 97-107(2003)

5.岩田修永、西道隆臣「アルツハイマー病とネプリライシン」Annual Review 神経2003, pp183-190 (2003)

2002

1.高木淑江、岩田修永、濱 江美、津吹 聡、西道隆臣「ネプリライシン活性制御によるアルツハイマー病の予防と治療の可能性」生体の科学53(5) : 461-465 (2002).

2. Shinjiro Fukami, Nobuhisa Iwata, and Takaomi C. Saido. Therapeutic strategies of Alzheimer’s disease through manipulation of Ab metabolism: a focus on Abeta-degrading peptidase, neprilysin. Drug Develop. Res. 56(2): 171-183 (2002).

3.岩田修永「アルツハイマー病の基礎と臨床、2. 成因に関する分子生物学的アプローチ」Geriatric Med. 40(9): 1302-1304 (2002).

2001

1.岩田修永、西道隆臣「アルツハイマー病研究の現状と展望−アミロイドβ蛋白質を中心に」実験医学 19(17): 2259-2264 (2001).

2.岩田修永、西道隆臣「Alzheimer病」最新医学 (9月増刊号) 56: 2204-2210 (2001).

3.深見真二郎、岩田修永、西道隆臣「アルツハイマー病におけるプロテア−ゼの関与と臨床応用」組織培養工学 27(9): 334-337 (2001).

2000

1.岩田修永、西道隆臣「βアミロイドペプチドの産生系・分解系に関する最近の知見」日本薬理学雑誌 116(6): 197-198 (2000).

2.高木淑江、岩田修永、西道隆臣 「Aβ産生・代謝・蓄積のメカニズム」脳の科学 2000年増刊号: 111-116 (2000).

3. 津吹 聡、岩田修永、西道隆臣「アミロイドβタンパク分解系に関する新知見−中性エンドペプチダ−ゼの関与−」最新医学 55(7) : 31-37 (2000).

4. 岩田修永、西道隆臣「βアミロイドの脳内分解」Dementia Japan 14 : 80-88 (2000).

1999

1.岩田修永、津吹 聡、西道隆臣「βアミロイドとプロテア−ゼ」医学のあゆみ 1890 (1) : 9-14 (1999)

1998

1. 岩田修永、西道隆臣「アルツハイマー病とプロテア−ゼ」現代医療 30 (11): 45-52 (1998).

2.岩田修永「酵母two-hybrid systemを用いた遺伝子クロ−ニング法」日本血栓止血学会誌 9(2): 126-132 (1998).

著書

1.高木淑江、岩田修永、西道隆臣「ネプリライシン」日本臨牀61巻 増刊号9:痴呆症学(1)-高齢社会と脳科学の進歩-, 日本臨牀社, 東京, pp. 42-45 (2003)

2. 高木淑江、岩田修永、西道隆臣「アルツハイマー病の分子機構」老化研究の最前線 (石川冬木)、Springer-Verlag Tokyo, pp. 149-159 (2002)

3. Nobuhisa Iwata and Takaomi C. Saido. Alzheimer's disease as a proteolytic disorder-catabolism and processing of amyloid-beta peptide, In: Mapping the progress of Alzheimer's and Parkinson's Disease. (Mizuno Y., Fisher A., and Haninr, I. eds.) Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, pp. 7-12 (2002).

4. Takaomi C. Saido and Nobuhisa Iwata. Catabolism of amyloid-beta peptide in brain parenchyma, In: Neuroscientific Basis of Dementia (Tanaka C., Ihara Y., and McGeer, P.L. eds.) Birkhauser Verlag, pp. 249-256 (2000).



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